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      PF-04217903是c-Met激酶的ATP競爭性小分子抑制劑，Ki值為4.8 nM [1]。

c-Met激酶是一種受體酪氨酸激酶(RTK ),在胚胎發(fā)育和傷口愈合中起著關(guān)鍵作用。專有配體肝細(xì)胞生長因子(HGF)對c-Met的激活引發(fā)了一系列的生物學(xué)反應(yīng)，這些反應(yīng)共同導(dǎo)致了侵襲性生長。在癌癥中，c-METs的異常激活與腫瘤生長、新血管形成以及隨后的不良預(yù)后相關(guān)。PF-04217903是一種高度選擇性的c-Met抑制劑。它在腫瘤模型中顯示了抗腫瘤活性，其中c-Met通過包括c-Met基因擴(kuò)增、HGF/c-Met自分泌環(huán)形成或c-Met過表達(dá)的機(jī)制被激活[1]。

PF-04217903對c-Met激酶的選擇性比其他150種激酶高1000多倍。當(dāng)在一組人腫瘤和內(nèi)皮細(xì)胞系如GTL-16、H1993和HT29細(xì)胞中進(jìn)行評估時，PF-04217903顯示出對c-Met的抑制，平均IC50值為7.3 nM。還發(fā)現(xiàn)PF-04217903抑制一些突變型c-Met，包括R988C (IC50值為6.4 nM)、V1092I (IC50值為16 nM)、H1094R (IC50值為3.1 nM)、M1250T (IC50值為24 nM)和T11010I (IC50值為6.7 nM)。此外，PF-04217903抑制c-Met擴(kuò)增的GTL-16和h 1993細(xì)胞的增殖，IC50值分別為12和30 nM。它誘導(dǎo)GTL-16細(xì)胞凋亡[1和2]。

在帶有注射的GTL-16腫瘤的小鼠中，施用PF-04217903顯示出劑量依賴性的c-Met磷酸化抑制和抗腫瘤功效。它以10 nM的EC50值抑制c-Met的磷酸化，并以13 nM的EC50值抑制腫瘤生長。此外，PF-04217903被發(fā)現(xiàn)影響c-Met的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如AKT、STAT5和Gab-1 [1]。

產(chǎn)品性質(zhì)：

Cas No.:956905-27-4

別名:2-[4-[1-(喹啉-6-甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-B]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇

化學(xué)名:2-[4-[3-(quinolin-6-ylmethyl)triazolo[4,5-b]pyrazin-5-yl]pyrazol-1-yl]ethanol

Canonical SMILES:C1=CC2=C(C=CC(=C2)CN3C4=NC(=CN=C4N=N3)C5=CN(N=C5)CCO)N=C1

分子式:C19H16N8O

分子量:372.38

溶解度:≥ 18.6mg/mL in DMSO

儲存條件:Store at -20°C

注意事項(xiàng)：

為了您的安全和健康，請穿實(shí)驗(yàn)服并戴一次性手套操作。

References:

[1] Zou H Y, Li Q, Lee J H, et al.  Sensitivity of selected human tumor models to PF-04217903, a novel selective c-Met kinase inhibitor. Molecular cancer therapeutics, 2012, 11(4): 1036-1047.

[2] Cui J J, McTigue M, Nambu M, et al.  Discovery of a Novel Class of Exquisitely Selective Mesenchymal-Epithelial Transition Factor (c-MET) Protein Kinase Inhibitors and Identification of the Clinical Candidate 2-(4-(1-(Quinolin-6-ylmethyl)-1 H-[1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] pyrazin-6-yl)-1 H-pyrazol-1-yl) ethanol (PF-04217903) for the Treatment of Cancer. Journal of medicinal chemistry, 2012, 55(18): 8091-8109.